1724年（清雍正二年），清朝政府大規模驅逐西洋傳敎士，澳葡政府擔心清廷會進而收回澳門，就上書請求葡萄牙國王若奧五世遺使來華。1727年，葡國使臣麥德樂（Alexandre Metelo de Sousa e Menezes）經澳門抵達北京，朝覲雍正皇帝，行三跪九叩禮，呈獻大量禮物，並懇請清政府保護在澳門和中國內地的葡人。雍正允准了這一請求，同意葡人繼續居留澳門，並在麥德樂返澳時，給予了特別的優待。這次出使費用浩大，在澳葡萄牙人共拿出了3萬両銀子，其中澳葡當局承擔了2.5萬両。

繼西、葡、荷之後，英國成為最強盛的殖民國家。雖然葡、英間早於1661年訂有《梅吐英條約》，但這並未能避免這兩個盟國在歐洲以外的競爭、衝突。英國以履行條約之名，藉口幫助葡人守衛澳門，行圖佔之實。自1600年英國東印度公司成立之後，對葡萄牙人租佔下的澳門覬覦不斷。據統計，從1623年至1840年間曾發生10餘起英人圖佔澳門事件。其中以1808年事件最為嚴重。1807年“半島戰爭”中，法軍破里斯本，葡萄牙本土淪陷，王室出逃巴西避難。1808年8月，英印總督援引兩國間的攻守盟約，要求澳督同意英軍進駐澳門，以防法軍的可能進攻。此議遭澳門當時總督花利亞（Bernardo Aleixo de Lemos e Faria）拒絕後，英軍強行登陸並佔據砲台多座。澳門當局立即通過理事多有支持襄助。抗日戰爭期間，在澳門創辦兵災慈善會，被選為主席，首捐6000餘元為倡， 結果募集10餘萬金，為抗日救亡工作作出了貢獻。

1839年9月3日（清道光十九年七月廿六日），欽差大臣林則徐偕同兩廣總督鄧廷楨，統領將備管帶弁兵巡閲澳門。當日，林則徐一行於早晨由前山整隊出發，入關閘，巡視澳門查禁鴉片。澳葡理事官率領4名軍官、100名士兵，在古關閘恭迎。林則徐一行，駐蓮峰廟正殿，接見澳葡理事官，向理事官申明禁令，諭以安分守法，不許囤貯鴉片，不許徇庇奸夷。接見後，林則徐賞給澳葡官員色綾、折扇、茶葉、冰糖等中華特產，賞給士兵牛、羊、酒、麵及銀元400元。接着，林則徐在蓮峰廟向天后、關帝神殿進香後，一行從三巴門進入澳門城區， 經大三巴牌坊、關前街、醫院街、水坑尾、南灣、紅窗門，至媽閣廟向天后進香，巡視了澳門主要街道。沿途督率隨員抽查洋樓、民房，見租賃給不法英商的房屋已經關閉，各座洋樓沒有煙土貯藏。巡視途中，居澳華民搭蓋牌樓，扶老攜幼，夾道歡呼。三巴、南灣、媽閣等澳葡炮台鳴炮十九響，以最高禮遇隆重歡迎。 當天中午，在澳葡官員護送下，林則徐一行離開澳門，返回前山、石岐。林則徐巡澳前已派員往澳門查戶口、銷鴉片，從澳門搜集外文資料編印成《澳門新聞紙》，這是中國近代史上最早的譯報和類似的參考消息。林則徐巡澳雖只3個時辰（6小時），但影響甚大，再次顯示中國政府對澳門享有主權。1989年為紀念林則徐巡閲澳門150周年， 當年12月初在澳門舉行慶祝大會和“林則徐與澳門”學術研討會，蓮峰廟值理會在廟前豎立林則徐紀念雕像，並於1997年在雕像旁建成林則徐紀念館。

明朝官兵在廣東新會沿海繫退葡軍的一次戰役。1522年（明嘉靖元年），葡萄牙人別都盧率海艦5艘、部屬1000餘人入侵廣東新會西草灣，明備倭指柯榮、百戶王應恩等率軍反擊，擒其首領別都盧、疏世利等42人，斬首35人，繳獲葡船2艘， 均按海賊罪處死。西草灣之役明軍獲全勝，葡人從此逐漸放棄武力攻華之野心。

1744年（清乾隆九年），第一任澳門同知印光任走馬上任後，針對過去香山縣官府對澳門管轄不嚴的狀況，制定7條治澳的措施，以加強對澳葡的管理和對洋船進出港口的控制。其主要內容可歸納為4個方面：①加強稽查途經澳門、出入珠江的外國商船；②加強對在澳門的中國商販、工匠的管理；③加強對在澳葡萄牙人的管理；④協調附近駐軍對澳門地區的巡防。此後，他還制訂了有關禁止在澳的中外人販賣人口的詳細條例；對犯罪的葡人應如何審判、處刑的條例；重申了清政府禁止華人入敎的禁令，並採取了查捕來澳入敎、禮拜的華人，限令在澳的中國教民於一年內“首報回籍”等措施。

1661年（清順治十八年），清政府為消滅台灣鄭成功率領的抗清武裝，決定實行海禁， 封鎖台灣， 並頒佈遷海令，將粵、閩、浙等沿海地區居民遷入內地30里或50里。澳門亦在內遷之列。1662年，澳葡當局接到夷平各個炮台，以免被鄭成功佔據的命令。後因順治皇帝身邊的傳教士湯若望、龐迪我等人請願斡旋， 一再申稱“ 澳門有功於國”，並表示葡萄牙人自己能夠對付“海盜”，才使清政府收回成命，並將香山縣遷海之界線就劃在前山寨、北山、閘口一帶，澳門島始獲免遷。由於實行海禁，澳門反而受益，得以對外開放，繼續對外貿易，成為中國保持對外貿易聯繫的一個主要港口。

英國人司各脱因殺人被清朝地方政府處決一案。1772年（清乾隆三十七年）12月14日，在商船上當舵工的英國人司各脱（Francis Scott），與由他僱請來澳門工作的華人劉亞米鬥毆，劉亞米被司各脱用刀砍傷致死。澳葡當局逮捕、審訊司各脱後，由於他拒不認罪，即認為他無罪，並拒絕把司各脱依法送往香山縣丞衙署受審。廣東當局遂關閉關閘，停止對澳門的糧食供應，澳葡當局被迫交出罪犯。中國官員對司各脱進行審訊，司各脱起初繼續抵賴，後因有人出庭作證，才供認不諱。經廣東大吏覆核，司各脱罪行確鑿。1773年2月23日，廣州知府到澳門與澳葡當局一起處死了司各脱，結束了這一場衝突。居澳的各國人士包括葡人，都進一步認清了當時葡萄牙在澳門的地位，澳門的真正長官，是駐紮澳門的香山縣丞。

1840年（ 清道光二十年）8月19日，英軍對澳門地區的中國駐軍發動進攻，他們進攻的目標是控制葡萄牙出入的關閘。中午，英軍3艘軍艦和運輸船逼近蓮花莖，向關閘和關閘附近的炮台猛烈開火。守衛關閘內外的軍隊除有近幾個月內進駐的1300人外，還有臨時趕來增援的督標參將波啟善、署肇慶協副將多隆武、署撫標守備程步韓等率領的兩標官兵及升任南澳鎮總兵暫留香山協的惠昌耀指揮的水師，水陸官兵共達2000人左右。面對英軍的攻擊，中國駐軍一齊出動。新授廣東高廉道台暫駐澳門的易中孚率兵從澳門一帶北進，多隆武、波啟善等率兵自北山一帶南進。惠昌耀的水師駛抵青洲海面，隔着蓮花莖向英船開炮。雙方展開激戰，葡萄牙人按兵不動，以示中立。由於英軍在武器技術方面明顯佔有優勢，經過約1小時戰鬥，英軍擊毀關閘的界牆及附近的炮台，擊敗中國軍隊，參將波啟善、守備陳宏光等負傷。接着，300名英印士兵登上蓮花莖，佔領關閘，並升起了英國國旗，還用關閘上的大炮轟擊望廈等處的中國官兵。最後，他們搬走架設在關閘等處的20餘門大炮，堵塞其餘大炮的火門，放火燒毀中國軍隊的棚房，才登船撤離。關閘之役以中國軍隊的失敗而告終。