1664年（清康熙三年），杨光先等诬陷天主教传敎士汤若望“谋叛”，清政府一度判处汤若望等人死刑。礼部、兵部还提议将居住在澳门的葡萄牙人驱逐回国。清政府没有采纳，但命令葡人一体迁往内地。土著葡萄牙人准备迁移，来自欧洲的葡人则坚决反对，拒绝服从这一命令。广东官府便派出舰队，包围澳门，准备武力解决。葡萄牙人只得花费2万金币，买通广东大吏，请他们代向清政府求情。刚刚亲政的康熙皇帝准备起用西方传教士修订历书，又考虑到葡人居澳门已逾百年的实情，遂于1668年发布旨令，赦免汤若望死罪，允许葡人继续留居澳门。

1747年（清乾隆十二年），梅内泽斯（António José Teles de Meneses）出任澳门第44任总督。梅内泽斯上任后，不仅频频与中国官方发生冲突，而且用极为残暴的手段统治澳门的葡萄牙人，留下了一个“老虎”的恶名。梅内泽斯的肆意妄为很快激起葡萄牙官员和市民的公愤。当地最富裕、最有影响力的市民罗沙（Manue1 Vicente Rosa）与市议员们一起策划驱逐梅内泽斯的行动。罗沙劝说中国官员给葡印总督写信，声讨梅内泽斯的罪行，并于1749年4月向葡印总督上达澳门居民有关驱逐梅内泽斯的请求。葡印总督决定罢免梅内泽斯，任命海军上校美露（João Manuel de Mello）为新澳督，命令果阿高等法庭的法官庇利那（António Pereira e Silva）迅速前往澳门，仔细查核人们对梅内泽斯的指控。庇利那于1749年8月抵达澳门后，先后会见揭发、控诉梅内泽斯罪行的葡萄牙居民达80余人，广东方面也派已被免职的海防同知张汝霖及香山县令暴煜参与了对梅内泽斯案的勘问。经过审判，罪行确立，这头凶恶的“老虎”被游街示众，并于17 50年1月27日被押回果阿。

继西、葡、荷之后，英国成为最强盛的殖民国家。虽然葡、英间早于1661年订有《梅吐英条约》，但这并未能避免这两个盟国在欧洲以外的竞争、冲突。英国以履行条约之名，借口帮助葡人守卫澳门，行图占之实。自1600年英国东印度公司成立之后，对葡萄牙人租占下的澳门觊觎不断。据统计，从1623年至1840年间曾发生10余起英人图占澳门事件。其中以1808年事件最为严重。1807年“半岛战争”中，法军破里斯本，葡萄牙本土沦陷，王室出逃巴西避难。1808年8月，英印总督援引两国间的攻守盟约，要求澳督同意英军进驻澳门，以防法军的可能进攻。此议遭澳门当时总督花利亚（Bernardo Aleixo de Lemos e Faria）拒绝后，英军强行登陆并占据砲台多座。澳门当局立即通过理事多有支持襄助。抗日战争期间，在澳门创办兵灾慈善会，被选为主席，首捐6000余元为倡， 结果募集10余万金，为抗日救亡工作作出了贡献。

1849年（ 清道光二十九年）3月5日，澳督亚马留宣布澳门已成为自由港，勒令中国在澳门的海关停止办公，遭到海关官员的驳斥后，便派兵封锁中国在澳门的海关大门。3月13日，又率领数十名士兵钉闭澳门的中国海关，推倒关前悬挂中国旗帜的旗杆，驱逐海关官吏、丁役。两广总督徐广缙当时正为广州入城问题与英国人相持不下，又风闻亚马留钉闭中国海关后即赴香港向英国借军的消息，遂与粤海关监督基溥等会商，决定实行“以商制夷”的对策，即将澳门关口移往黄埔，在那里另立码头，并命令在澳门的各大行店和零星小铺全部迁去。澳门各商行接到两广总督的命令，纷纷携带家眷、伙计迁往黄埔。亚马留虽然发公告要挟阻止，但未能制止殷实中国商人的离去，致使澳门街道荒凉、港口空索，出现一片萧条景象。

1661年（清顺治十八年），清政府为消灭台湾郑成功率领的抗清武装，决定实行海禁， 封锁台湾， 并颁布迁海令，将粤、闽、浙等沿海地区居民迁入内地30里或50里。澳门亦在内迁之列。1662年，澳葡当局接到夷平各个炮台，以免被郑成功占据的命令。后因顺治皇帝身边的传教士汤若望、庞迪我等人请愿斡旋， 一再申称“ 澳门有功于国”，并表示葡萄牙人自己能够对付“海盗”，才使清政府收回成命，并将香山县迁海之界线就划在前山寨、北山、闸口一带，澳门岛始获免迁。由于实行海禁，澳门反而受益，得以对外开放，继续对外贸易，成为中国保持对外贸易联系的一个主要港口。

1821年（清道光元年），在欧美大陆资产阶级革命运动的推动下，葡萄牙的资产阶级民主革命运动进入高潮。由公民选举产生的葡萄牙议会制定了君主立宪的宪法，下达了取消一切封建权利和义务的命令，在葡萄牙民主运动的影响下，澳门的葡萄牙人分成了敌对的两派：一是以土著葡萄牙人为主体，有着强烈变革要求的立宪派，其首领为巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙贵族官员为主体，力图维护原有特权的保守派，其首领是地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）。立宪派先是开展请愿活动，抗议议事局无视市民的要求，提出恢复原来的议事局政体，免除澳门对果阿、帝汶的财政补贴，任用澳门土生葡萄牙人在当地文职机构及军队任职等一系列请求。澳葡当局被迫于1822年2月16日召集市民在市政厅举行忠于宪法的宣誓。但他们对民众所要求的改革并不准备实行。在这种形势下，立宪派与澳葡当局，特别与保守派首领矛盾越来越尖锐，并不时采取激烈行动，使亚利鸦架的人身安全受到很大的威胁。1822年8月中旬，澳门民主运动爆发。市民若瑟在8月17日议事局开会时，提交了一份由83位市民联名的抗议书。这份抗议书指控亚利鸦架怂恿中国官员干预澳门事务，以维持自己的地位。亚利鸦架自知受到市民的普遍敌视，表示愿意辞职。市议员向市民们宣布了他辞职的消息，并表示准备进行一次新的选举。8月19日，市民们举行选举大会。会上，立宪派与保守派发生尖锐的冲突。保守派头目卡瓦尔坎蒂（Cavalcanti）宣称，这一会议没有确定新政体的权力。与会的市民都被激怒，当即将他从窗口扔到街头。这时，巴波沙登台演说，指出人民希望建立的是与宪法完全符合的政体。会议最后决定，重新恢复1784年（清乾隆四十九年）前的政体，授予新选出的议事局不受总督及地方长官控制的立法权、行政权和司法权。总督只能掌管军事。亚利鸦架则被剥夺一切职务。9月12日，巴波沙又创办了澳门有史以来的第一张报纸－《蜜蜂华报》。该报宗旨鼓吹立宪派各项主张，成为新政权的喉舌。澳门资产阶级立宪派领导的民主运动进入高潮。被罢免的亚利鸦架并不甘心失败，煽动总督阿尔布克尔克（Afonso de Albuquerque）发动政变。但很快被立宪派击败。1823年，葡印总督派“萨拉曼特拉”号巡洋舰运载一批士兵驶往澳门，旨在恢复旧政权，镇压澳门民主运动。由于中国政府的干涉，他们未敢轻举妄动。9月23日凌晨，士兵在澳门偷偷登陆，没有遇到任何抵抗，就进抵市政厅前的广场，并逮捕了立宪派领袖巴波沙。随后，保守派组织了政府委员会，来摄理总督职权，并将亚利鸦架官复原职。接着，他们大肆镇压立宪派，查封《蜜蜂华报》。与此同时，葡萄牙王子米格尔（Dom Miguel）也在本国发动政变，解散议会，废除宪法，恢复其父若奥六世专制君主的权力。澳门保守派狂热地欢呼这一场政变，他们宣誓效忠于君主专制政体，举行了盛大的庆典和宴会。澳门民主运动遂因此而夭折。

明朝官兵在广东新会沿海系退葡军的一次战役。1522年（明嘉靖元年），葡萄牙人别都卢率海舰5艘、部属1000余人入侵广东新会西草湾，明备倭指柯荣、百户王应恩等率军反击，擒其首领别都卢、疏世利等42人，斩首35人，缴获葡船2艘， 均按海贼罪处死。西草湾之役明军获全胜，葡人从此逐渐放弃武力攻华之野心。

英国人司各脱因杀人被清朝地方政府处决一案。1772年（清乾隆三十七年）12月14日，在商船上当舵工的英国人司各脱（Francis Scott），与由他雇请来澳门工作的华人刘亚米斗殴，刘亚米被司各脱用刀砍伤致死。澳葡当局逮捕、审讯司各脱后，由于他拒不认罪，即认为他无罪，并拒绝把司各脱依法送往香山县丞衙署受审。广东当局遂关闭关闸，停止对澳门的粮食供应，澳葡当局被迫交出罪犯。中国官员对司各脱进行审讯，司各脱起初继续抵赖，后因有人出庭作证，才供认不讳。经广东大吏覆核，司各脱罪行确凿。1773年2月23日，广州知府到澳门与澳葡当局一起处死了司各脱，结束了这一场冲突。居澳的各国人士包括葡人，都进一步认清了当时葡萄牙在澳门的地位，澳门的真正长官，是驻扎澳门的香山县丞。

1744年（清乾隆九年），第一任澳门同知印光任走马上任后，针对过去香山县官府对澳门管辖不严的状况，制定7条治澳的措施，以加强对澳葡的管理和对洋船进出港口的控制。其主要内容可归纳为4个方面：①加强稽查途经澳门、出入珠江的外国商船；②加强对在澳门的中国商贩、工匠的管理；③加强对在澳葡萄牙人的管理；④协调附近驻军对澳门地区的巡防。此后，他还制订了有关禁止在澳的中外人贩卖人口的详细条例；对犯罪的葡人应如何审判、处刑的条例；重申了清政府禁止华人入敎的禁令，并采取了查捕来澳入敎、礼拜的华人，限令在澳的中国教民于一年内“首报回籍”等措施。