1839年9月3日（清道光十九年七月廿六日），钦差大臣林则徐偕同两广总督邓廷桢，统领将备管带弁兵巡阅澳门。当日，林则徐一行于早晨由前山整队出发，入关闸，巡视澳门查禁鸦片。澳葡理事官率领4名军官、100名士兵，在古关闸恭迎。林则徐一行，驻莲峰庙正殿，接见澳葡理事官，向理事官申明禁令，谕以安分守法，不许囤贮鸦片，不许徇庇奸夷。接见后，林则徐赏给澳葡官员色绫、折扇、茶叶、冰糖等中华特产，赏给士兵牛、羊、酒、面及银元400元。接着，林则徐在莲峰庙向天后、关帝神殿进香后，一行从三巴门进入澳门城区， 经大三巴牌坊、关前街、医院街、水坑尾、南湾、红窗门，至妈阁庙向天后进香，巡视了澳门主要街道。沿途督率随员抽查洋楼、民房，见租赁给不法英商的房屋已经关闭，各座洋楼没有烟土贮藏。巡视途中，居澳华民搭盖牌楼，扶老携幼，夹道欢呼。三巴、南湾、妈阁等澳葡炮台鸣炮十九响，以最高礼遇隆重欢迎。 当天中午，在澳葡官员护送下，林则徐一行离开澳门，返回前山、石岐。林则徐巡澳前已派员往澳门查户口、销鸦片，从澳门搜集外文资料编印成《澳门新闻纸》，这是中国近代史上最早的译报和类似的参考消息。林则徐巡澳虽只3个时辰（6小时），但影响甚大，再次显示中国政府对澳门享有主权。1989年为纪念林则徐巡阅澳门150周年， 当年12月初在澳门举行庆祝大会和“林则徐与澳门”学术研讨会，莲峰庙值理会在庙前竖立林则徐纪念雕像，并于1997年在雕像旁建成林则徐纪念馆。

1849年（ 清道光二十九年）3月5日，澳督亚马留宣布澳门已成为自由港，勒令中国在澳门的海关停止办公，遭到海关官员的驳斥后，便派兵封锁中国在澳门的海关大门。3月13日，又率领数十名士兵钉闭澳门的中国海关，推倒关前悬挂中国旗帜的旗杆，驱逐海关官吏、丁役。两广总督徐广缙当时正为广州入城问题与英国人相持不下，又风闻亚马留钉闭中国海关后即赴香港向英国借军的消息，遂与粤海关监督基溥等会商，决定实行“以商制夷”的对策，即将澳门关口移往黄埔，在那里另立码头，并命令在澳门的各大行店和零星小铺全部迁去。澳门各商行接到两广总督的命令，纷纷携带家眷、伙计迁往黄埔。亚马留虽然发公告要挟阻止，但未能制止殷实中国商人的离去，致使澳门街道荒凉、港口空索，出现一片萧条景象。

鸦片战争后，葡萄牙政府和澳葡当局加紧对澳门地区的殖民扩张。亚马留于1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳门任总督，更加肆意践踏中国政府在澳门的主权，拒交商税和地租，关闭中国在澳门的官署和驱赶中国在澳门的官员，强行拆屋挖坟，引起了中国人民的无比愤慨。香山望厦龙田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，于1849年8月22日与郭金堂、李宝、张根、郭洪、周玉和陈发等人经过周密的计划，趁亚马留于傍晚到望厦龙田村骑马打鸟取乐之机，埋伏在距离关闸300米处，对其实施突袭，致其当场毙命。亚马留的随行副官也被砍伤，仓惶逃回澳门。沈志亮等人的英雄行动震撼了葡萄牙当局，他们立即对望厦等地居民采取报复，同时照会广东政府严惩凶手。英、美、西等国领事馆发表声明支持澳葡当局。在帝国主义列强的压力下，清政府屈膝妥协，将沈志亮杀害于前山，郭金堂发配充军，并把亚马留的残肢交还葡方。香山和澳门人民厚葬沈志亮于前山寨城西门山坡（今前山镇西门大街，山坡已毁），立碑“义士沈志亮之墓”，以志钦敬追怀。

1849年（ 清道光二十九年）6月7日，来澳门度假的香港中学敎师、新敎徒萨默（James Summer）在观看基督圣体节盛大的宗教游行时拒绝脱帽致敬，亚马留将其逮捕。第二天英国海军高级军官亨利•凯培尔（Henry Keppe l）及斯坦夫利（Staveley）等求见亚马留，要求释放萨默，亚马留拒绝。凯帕尔决定趁亚马留离澳时，发动突然袭击。他命令“摩安特”号军舰的海军陆战队分乘几艘小艇在南湾登陆。分兵两路，一路进攻市政厅的警卫室，解除卫兵的武装；另一路直扑监狱，抢救萨默。整个劫狱行动，打死打伤葡兵共3人。这次事件一度导致英、葡关系紧张，后经葡萄牙方面一再抗议，英国政府同意向葡萄牙道歉，抚恤死者家属，并对凯帕尔进行申斥。

19世纪中叶澳葡当局武力镇压澳门居民的事件。1846年（清道光二十六年）4月，亚马留出任澳门总督后，大力推行将澳门变为“ 绝对自治的殖民地”计划，首先是解决在澳门的中国居民的管辖权问题。他将各中国店铺编立字号，向它们勒收房税、地税，向中国工人勒收人头税，并准备征收所得税。凡拒绝交纳者，则处以刑罚，特别是他对停泊内港的中国民船强征1元的税款，激起了中国船民的武装抗争。1846年10月8日早晨，一些中国帆船因未纳税而被澳葡当局扣留。于是，有40艘帆船上的1500多名中国船民去攻击澳葡市政厅，亚马留下令卫戍部队出动镇压，双方相持激战了一段时间，中国船民败退。船民们退上船后，葡兵继续向他们开枪射击，大炮台和葡方兵船也开炮射击，致使20艘帆船起火、沉没，大批船民惨遭杀害。中国商民闻讯后，相继罢市，停止供应葡人食物。亚马留宣称，各店铺如在24小时内不恢复营业，将命令大炮台用炮火夷平整个市场区。事后，虽有中国官员入澳调查这一惨案，但最终却因清政府对澳葡当局节节让步而不了了之。

1574年（明万历二年），明朝政府在澳门半岛与内地相连的沙堤——莲花茎的中段（今关闸马路中段），设置关闸一事，史称“茎半设闸”。此座中式城楼形式的关闸，位于澳门与内地之间的险要处，扼内地通往澳门的陆上咽喉。开始时每5日开启一次，设官兵把守，成为限制民夷出入之要隘。后逐渐成了一个重要关卡，至清代则由几日开启一次变成日日开启的“官关”。1673年（清康熙十二年）改为“关闸汛营”，由前山派兵驻守。至道光年间（1821～1850）林则徐任钦差大臣时，关闸更由重兵镇守。后来，关闸变成了边界，不仅限制洋人出入境，更禁止居澳葡萄牙人擅自越过关闸到前山打鸟。1849年的关闸事件中，关闸城楼首次被葡兵占领，延至1870年（清同治九年），澳葡当局竟将关闸城楼拆毁，夷为平地。莲花茎古关闸存世近300年，只余关闸城楼刻着“关闸门”3个字的匾额，迄今仍镶嵌在民政总署大楼入口大堂的墙上作为古关闸的唯一证物，也成为殖民扩张的历史见证。

1850年（道光三十年），葡萄牙力图仿效英国侵略者，以武力来迫使清政府承认澳门为葡萄牙的殖民地。特任海军上校官也，即库尼亚（Pedro Alexandrino da Cunha）为澳门总督，派遣巡洋舰“玛丽亚二世”（D．MariaⅡ）号及2艘海防舰前往澳门，加强军事力量。10月29日，为了庆祝葡萄牙女王的诞辰，装饰华丽的“玛丽亚二世”号巡洋舰鸣放礼炮，意外发生爆炸，舰船炸毁沉没，炸死船长及船员191人，还炸死约40名在船上观礼的中国人。这一突发事件，使澳葡当局的殖民扩张计划和野心遭到打击。

辛亥革命期间一次较有影响的起义行动。澳门同盟会成立后，就全力以赴准备策动香山起义，新任主盟人林君复与莫纪彭、何振、郑仲超等负责策动驻在前山的新军，郑彼岸等负责策动驻在香山县城的防营、团练。驻守前山的新军约有2000余人，他们参加过1910年的广州起义，军官中很多人有革命思想，其中营长任鹤年尤为激进。澳门同盟会员利用同学关系与任鹤年等人联络，很快控制了这支军队。香山县城驻有副将马德新率领的防营，郑雨初、黄龙彰率领的团练，王作标率领的县署亲兵。经澳门同盟会员的活动，郑雨初、黄龙彰、王作标先后入会，从而使同盟会又控制了团练和县署亲兵。他们还派人联络各乡村志士和绿林，约好一起起事。起义的筹饷工作由同盟会澳门支部机关负责人林警魂担任， 他从港澳商人、海外侨胞中募集了部份活动费用，其中澳门富家子弟、同盟会会员提供了相当的经费。经过周密准备，1911年11月2日，香山起义在香山县（今中山市）小榄爆发。11月5日，前山的新军与县城的团勇亲兵同时起义，并于当天光复香山县城。随后，以前山新军为主体的香山起义军改编为“香军”，进驻广州西关。不久，香军编入广东北伐军，进抵江苏前线。同时，不少澳门女同盟会员， 如许剑魂、陈秉卿、梁国体、严淑姬、梁荃芳、梁雪君等，也参加广东女子北伐附队，经南京一直进抵徐州前线。

20世纪初发生在广东境内的一起中国地方政府扣压日轮事件。1908年（清光绪三十四年）2月，日轮“二辰丸”为澳门广和店华商谭璧理偷运枪支弹药，被广东当局获悉，遂派出军舰多艘在澳门附近巡逻。2月5日上午，“二辰丸”驶近澳门，在路环岛附近海面被中国官兵截获。由于罪证确凿，日轮船主已承认违法罪行，服从惩处。但是，日本政府和澳葡当局却声称，“二辰丸”所航行的水面是葡萄牙的领水，且是经过该口岸葡官允许的， 因此要求清政府放船、道歉、惩官、赔偿等。英人赫德也站出来干预此案。由于日本政府态度凶横，且以武力要挟，清政府被迫屈服，全部接受日方的条件。这一事件发生后，全国人民包括港澳同胞都无比愤慨，发起了近代历史上第一次抵制日货运动，并强烈要求中国政府与葡萄牙划定澳门界址。

1866年（清同治五年）3月，苦力船“ 拿破仑• 卡尼伐罗”号从澳门出洋，船上的华工因不堪虐待，奋起夺船，遭到武装镇压，大批华工被枪杀。船方又纵火烧船，到烈火无法扑灭时，该船船长、船员坚持不打开囚禁华工的铁栅，自己急忙弃船逃走，而船上数百名华工则全部被活活烧死。

特大台风灾害，1874 年（清同治十三年）9月22日夜，一次罕见的特大台风横扫了澳门地区。港湾内大小船只纷纷沉没，岸上的房屋成片倒塌，花王堂受电击起火，火光冲天，烧毁大量的房屋。据事后统计，在这场重大劫难中，澳门约有5000人死亡，2000艘渔船、货船沉没，还有包括花王堂在内的大批建筑被摧毁，损失共达200万元。因这一年是甲戌年，史称“ 甲戌风灾”。后来，澳葡当局为纪念这一重大自然灾难的死难者，定9月22日为“天灾节”。

为确定澳门界址举行的重要谈判。1887年（清光绪十三年）的《中葡和好通商条约》订明，澳门界址未划定，要俟两国派员妥为会订，再行特立专约。1888年底，中葡政府曾举行划界谈判，未有结果。1909年（清宣统元年），中葡于香港再次会谈，中方代表为中法云南交涉使高而谦，葡方代表为葡属东非殖民地总督马沙度。葡方提出将北山岭、内港、对面山、氹仔、路环及大小横琴岛，总共326平方公里面积归属澳门的无理要求，引起广东和中国内地各界人士的强烈反对。香山、广州等地以及世界各国侨社均成立勘界维持会，怒斥澳葡侵略行径。高而谦故意拖延，会谈僵持数月。马沙度提出将澳门问题提交海牙国际法庭裁处，遭清政府拒绝。香港会谈于同年11月13日结束，后到北京会谈，均无结果。辛亥革命后葡萄牙政府多次照会中国政府要求重开划界谈判，因葡方仍持原有立场，故未重开，澳门界址也一直未被划定，悬而未决。

鸦片战争后，随着中国五大口岸的对外开放，东南沿海的贸易日益活跃，而沿海各省的中国水师在鸦片战争中损失殆尽，失去打击海盗的能力。海盗活动十分猖獗， 对中外商船造成严重威胁。这种形势给澳门的葡萄牙人创造了一种新的职业——护航，他们在澳门大量建造护航快艇，开始为中外商船护航。澳门葡人建造的双桅快艇，船体坚固、船速很快、载重量大多为50至100吨，最大为150吨，每条船上一般配备5名葡萄牙人，10名广东水手，安装西式火炮4至6门， 最多达20门。海盗非常畏惧这种西式船炮，所以葡萄牙人的护航很受中外商民的欢迎。有时中国官员还雇请他们剿灭海盗。短短几年中，澳门护航业发展很快。1851年（清咸丰元年），澳门护航艇为60艘，到1855年达到了200艘。后来他们采取向出海船一概发保护证、收护航费的办法，向中国船只勒收巨额保护费。有巨利可获的护航事业，在一段时期内成了澳葡的重要行业。

1911年（清宣统三年）澳葡当局大规模强行疏浚河道工程引发的事件。澳葡当局疏浚河道工程于1908年（清光绪三十四年）就已开始，凡是已经疏浚过的海面，均设置浮标，表示该水段为其占领。由于当地群众的激烈反对，其疏浚河道工程才被迫中断。1911年3月，澳葡当局又派出军舰两艘，快艇10艘，载100多名工人，进入中国水域前山内河，掘毁田基，测量地段，树立标木，进行疏浚，并与英国商人订立委托，疏浚氹仔以北海面，这样大规模的疏浚工程引起了广东群众的强烈不满。两广总督张鸣岐于7月派人与澳葡当局交涉，要求停止疏浚；并加强前山防务，动员澳门商民迁移其他地方开业，抵制澳门商务。澳葡当局十分担心，忙从葡国增调军舰，从非洲属地调来军队，加强实力，还不断恳请列强支援。8月30日，各国驻广州领事联合访问张鸣岐，要求“调停”。张鸣岐态度十分坚决。8月底，澳葡当局被迫停止疏浚工程。

明朝官兵在广东新会沿海系退葡军的一次战役。1522年（明嘉靖元年），葡萄牙人别都卢率海舰5艘、部属1000余人入侵广东新会西草湾，明备倭指柯荣、百户王应恩等率军反击，擒其首领别都卢、疏世利等42人，斩首35人，缴获葡船2艘， 均按海贼罪处死。西草湾之役明军获全胜，葡人从此逐渐放弃武力攻华之野心。

1849年（ 清道光二十九年）3月5日，澳督亚马留宣布澳门已成为自由港，勒令中国在澳门的海关停止办公，遭到海关官员的驳斥后，便派兵封锁中国在澳门的海关大门。3月13日，又率领数十名士兵钉闭澳门的中国海关，推倒关前悬挂中国旗帜的旗杆，驱逐海关官吏、丁役。两广总督徐广缙当时正为广州入城问题与英国人相持不下，又风闻亚马留钉闭中国海关后即赴香港向英国借军的消息，遂与粤海关监督基溥等会商，决定实行“以商制夷”的对策，即将澳门关口移往黄埔，在那里另立码头，并命令在澳门的各大行店和零星小铺全部迁去。澳门各商行接到两广总督的命令，纷纷携带家眷、伙计迁往黄埔。亚马留虽然发公告要挟阻止，但未能制止殷实中国商人的离去，致使澳门街道荒凉、港口空索，出现一片萧条景象。

1664年（清康熙三年），杨光先等诬陷天主教传敎士汤若望“谋叛”，清政府一度判处汤若望等人死刑。礼部、兵部还提议将居住在澳门的葡萄牙人驱逐回国。清政府没有采纳，但命令葡人一体迁往内地。土著葡萄牙人准备迁移，来自欧洲的葡人则坚决反对，拒绝服从这一命令。广东官府便派出舰队，包围澳门，准备武力解决。葡萄牙人只得花费2万金币，买通广东大吏，请他们代向清政府求情。刚刚亲政的康熙皇帝准备起用西方传教士修订历书，又考虑到葡人居澳门已逾百年的实情，遂于1668年发布旨令，赦免汤若望死罪，允许葡人继续留居澳门。

英国人司各脱因杀人被清朝地方政府处决一案。1772年（清乾隆三十七年）12月14日，在商船上当舵工的英国人司各脱（Francis Scott），与由他雇请来澳门工作的华人刘亚米斗殴，刘亚米被司各脱用刀砍伤致死。澳葡当局逮捕、审讯司各脱后，由于他拒不认罪，即认为他无罪，并拒绝把司各脱依法送往香山县丞衙署受审。广东当局遂关闭关闸，停止对澳门的粮食供应，澳葡当局被迫交出罪犯。中国官员对司各脱进行审讯，司各脱起初继续抵赖，后因有人出庭作证，才供认不讳。经广东大吏覆核，司各脱罪行确凿。1773年2月23日，广州知府到澳门与澳葡当局一起处死了司各脱，结束了这一场冲突。居澳的各国人士包括葡人，都进一步认清了当时葡萄牙在澳门的地位，澳门的真正长官，是驻扎澳门的香山县丞。

19世纪初，海盗红旗帮在张保仔的纠合下，队伍不断扩大，已拥有600多艘帆船，8万余人。广东官兵屡次出战，常被打得大败。两广总督百龄与澳葡当局都有合作消灭海盗的意愿。1809年（清嘉庆十四年）11月23 日，百龄派3名官员前往澳门，与澳葡地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）会商。双方订立临时协议，决定由澳葡当局派出6艘100吨以上的武装船，在澳门至虎门一带配合中国水师围剿海盗，为期6个月；中国政府提供8万两银子作为装备澳葡舰队的经费。协议订立后，澳葡当局很快即组建一支由6艘武装船组成的澳门舰队。舰队司令阿尔科弗雷多上校乘坐的旗舰排水量达400吨，载有26门火炮，160名船员。其余5艘武装船共有150多门火炮，近600名船员。英国东印度公司澳门公司还免费为该舰队提供了大量武器和弹药。这支澳葡舰队遂成为一支战斗力相当强的海上力量。

1839年9月3日（清道光十九年七月廿六日），钦差大臣林则徐偕同两广总督邓廷桢，统领将备管带弁兵巡阅澳门。当日，林则徐一行于早晨由前山整队出发，入关闸，巡视澳门查禁鸦片。澳葡理事官率领4名军官、100名士兵，在古关闸恭迎。林则徐一行，驻莲峰庙正殿，接见澳葡理事官，向理事官申明禁令，谕以安分守法，不许囤贮鸦片，不许徇庇奸夷。接见后，林则徐赏给澳葡官员色绫、折扇、茶叶、冰糖等中华特产，赏给士兵牛、羊、酒、面及银元400元。接着，林则徐在莲峰庙向天后、关帝神殿进香后，一行从三巴门进入澳门城区， 经大三巴牌坊、关前街、医院街、水坑尾、南湾、红窗门，至妈阁庙向天后进香，巡视了澳门主要街道。沿途督率随员抽查洋楼、民房，见租赁给不法英商的房屋已经关闭，各座洋楼没有烟土贮藏。巡视途中，居澳华民搭盖牌楼，扶老携幼，夹道欢呼。三巴、南湾、妈阁等澳葡炮台鸣炮十九响，以最高礼遇隆重欢迎。 当天中午，在澳葡官员护送下，林则徐一行离开澳门，返回前山、石岐。林则徐巡澳前已派员往澳门查户口、销鸦片，从澳门搜集外文资料编印成《澳门新闻纸》，这是中国近代史上最早的译报和类似的参考消息。林则徐巡澳虽只3个时辰（6小时），但影响甚大，再次显示中国政府对澳门享有主权。1989年为纪念林则徐巡阅澳门150周年， 当年12月初在澳门举行庆祝大会和“林则徐与澳门”学术研讨会，莲峰庙值理会在庙前竖立林则徐纪念雕像，并于1997年在雕像旁建成林则徐纪念馆。

1724年（清雍正二年），清朝政府大规模驱逐西洋传敎士，澳葡政府担心清廷会进而收回澳门，就上书请求葡萄牙国王若奥五世遗使来华。1727年，葡国使臣麦德乐（Alexandre Metelo de Sousa e Menezes）经澳门抵达北京，朝觐雍正皇帝，行三跪九叩礼，呈献大量礼物，并恳请清政府保护在澳门和中国内地的葡人。雍正允准了这一请求，同意葡人继续居留澳门，并在麦德乐返澳时，给予了特别的优待。这次出使费用浩大，在澳葡萄牙人共拿出了3万両银子，其中澳葡当局承担了2.5万両。

继西、葡、荷之后，英国成为最强盛的殖民国家。虽然葡、英间早于1661年订有《梅吐英条约》，但这并未能避免这两个盟国在欧洲以外的竞争、冲突。英国以履行条约之名，借口帮助葡人守卫澳门，行图占之实。自1600年英国东印度公司成立之后，对葡萄牙人租占下的澳门觊觎不断。据统计，从1623年至1840年间曾发生10余起英人图占澳门事件。其中以1808年事件最为严重。1807年“半岛战争”中，法军破里斯本，葡萄牙本土沦陷，王室出逃巴西避难。1808年8月，英印总督援引两国间的攻守盟约，要求澳督同意英军进驻澳门，以防法军的可能进攻。此议遭澳门当时总督花利亚（Bernardo Aleixo de Lemos e Faria）拒绝后，英军强行登陆并占据砲台多座。澳门当局立即通过理事多有支持襄助。抗日战争期间，在澳门创办兵灾慈善会，被选为主席，首捐6000余元为倡， 结果募集10余万金，为抗日救亡工作作出了贡献。