明朝官兵在广东新会沿海系退葡军的一次战役。1522年（明嘉靖元年），葡萄牙人别都卢率海舰5艘、部属1000余人入侵广东新会西草湾，明备倭指柯荣、百户王应恩等率军反击，擒其首领别都卢、疏世利等42人，斩首35人，缴获葡船2艘， 均按海贼罪处死。西草湾之役明军获全胜，葡人从此逐渐放弃武力攻华之野心。

1611年（明万历三十九年），由9艘战船组成的葡萄牙护航舰队抵达澳门，中国官府要这支船队照章交纳船税。指挥这支舰队的梅内泽斯（Dom Diogo de Vasconcelos de Menezes）却以这些船只为王家兵船为由，拒绝纳税，并威胁中国官吏，必要时将以武力对抗。广东官府下令封澳，断绝对澳门的粮食供应，引起了当地葡萄牙人对梅内泽斯的不满，他们抓住几个船长，强迫船长向中国官府交税。梅内泽斯等继续抗拒，市民集结到议事亭，要议事局出面解决。最后，由议事局为舰队代交了4870两银子的船税才使风波平息。

明朝官员强行拆除澳葡当局在澳门非法修筑城墙的案件。1623年（明天启三年），澳葡当局没有获得明朝政府的允许，借口防御荷兰的进攻，在水坑尾三巴门间，建筑了一道城墙。城墙起于今西望洋山圣母堂附近，分东西两翼延伸，东翼城墙循东面山坡一直到烧灰炉台止；西翼城墙，则分南北两幅，南幅止于西望洋山圣母堂的西南山脊，北幅一直伸到妈阁庙的海镜石。明朝政府对于葡人的这种越权非法行为采取了坚决的行动，广东海道副使徐如珂首先通知澳葡当局拆毁这道城墙，澳葡不听。徐如珂即派中军领兵进驻澳门，自己也随军前往，并命令军队拆毁城墙。不到两天，城墙全部拆毁，澳葡不敢反抗。原城墙下的妈阁斜巷等街道，后人俗称为“万里长城”。

蔡善继，字伯达，浙江乌程人，明万历年间（1573～1620）任香山县知县。1608年（明万历三十六年），澳葡当局对一名首犯判刑，引起一部份葡人不服闹事，澳门陷入混乱，无法控制局面。蔡善继获知此事后，“ 单车驶澳”，亲自出面处理了这一宗案件，平息了骚乱。事后订出了《制澳十则》，警告葡人不得在澳门置物业、盖房屋；主张对澳门葡萄牙人严加管制，受到两广总督张鸣岗的采纳。蔡善继廉洁奉公，执法严明，使葡人无机可乘，在澳门葡人中享有很高的威信，其制澳事迹亦在香山县人民中广为流传。

1564年（明嘉靖四十三年）4月，潮州柘林水兵因缺饷断粮而哗变，变兵队伍在徐永泰等人率领下，联络其他一些武装，进抵虎门附近的三门海，对兵力空虚的广州构成严重威胁。为进一步打开中国大门，取悦于明朝政府，曾任濠镜（澳门）葡萄牙人首领的佩雷拉（Diogo Pereira）派人前往广州，向明将俞大猷表示，愿意帮助明政府镇压兵变。获得同意后，佩雷拉与中日贸易船队司令德梅洛（Luiz de Mello）率领300名葡萄牙士兵参战，分成两队，登上几艘装备有西式火炮的中国战船，直驶三门海，以突然袭击的战术，很快击败叛兵。此役生擒变612人，斩首不计其数。

1644年（清顺治元年），崇祯帝自尽，明王朝倾覆后，澳门葡萄牙人仍全力支持残存的南明政权的抗清事业。1645年3月，耶稣会士毕方济（François Sambias，1582～1649）奉南明福王之命前往澳门求援，受到澳葡当局的隆重接待。由于福王政府旋即覆亡，毕方济又向建立在福州的唐王政府表示忠诚，与信奉天主敎的太监庞天寿一起去澳门购炮请兵。葡萄牙人予以积极的支持，给他们提供了一批大炮，还选派了300名士兵。唐王政府则同意将对面山下的一块地方作为耶稣会士陆若汉的墓地，开始了葡人居留对面山的历史。不久，唐王政府被清军消灭，庞天寿就带这支葡萄牙军队去投奔建在桂林的桂王政府。葡萄牙的军事援助对于桂王政府的抗清起了很大的作用，多次击退清军，同时，耶稣会士也积极地在南明君主中传播天主教，南明君主纷纷皈依天主，太后、皇后及太子均入敎。1648年（南明永历二年），久病的太子在受洗后恰好病愈，王太后还派庞天寿前往澳门，请求耶稣会的司铎们举行弥撒大祭。10月17日，庞天寿入澳，各炮台鸣炮致敬，修道士们列队出迎。10月31日， 圣保罗敎堂为南明王室隆重地举行弥撒，弥撒结束，澳门总督又设宴款待使者，还赠送火枪100支作为给桂王政府的礼物。桂王政府也因之答应永远豁免每年500两的地租银，并豁免澳葡数年的船舶饷税。澳葡政府与南明政权一直保持着良好的关系，直至桂王政权的最后灭亡。

1604年（明万历三十二年），曾随利玛窦（Matteo Ricci，1552－1610）到过北京、南京的天主教传教士郭居静回到澳门。1606 年初，澳门传出流言说，耶稣会士勾结葡萄牙人、荷兰人和日本人，要杀在澳的中国人，然后用武力征服中国，并拥戴郭居静为皇帝。这一谣言迅速传遍全澳，使中国居民十分惊恐，纷纷返回内地，澳门仅剩下葡人及黑奴。两广总督戴耀闻知，亦很紧张，急忙下令调集军队，准备防御；并断绝与葡人的一切贸易，禁止将粮食运入澳门。澳门得不到粮食， 很快就出现严重的粮荒，澳葡当局急忙派出一个“最谦恭”的代表团， 去向戴耀表白并无入侵之事。经过各方调查，并派人招见郭居静和参观全澳的教堂、旅店、医院等，证实无战事迹象。于是，紧张局面得到缓和，中外贸易也恢复了正常状态。

17世纪初澳葡守军击败荷兰海军进犯澳门的一场战斗。葡人来澳不久，荷兰亦觊觎澳门。1601年（明万历二十九年），荷兰数次向明政府提出借地通商的要求， 均被拒绝。又于1601年和1604年两次进攻澳门，均未成功。1622年（明天启二年），荷兰大举侵澳，出动巴达维亚8艘战舰，并联合舰长苗活的4艘战舰，配备巨炮60 门，士兵1000人， 由荷兰提督赖啫臣（Kornelis Reyerszoon）统率，于6月10日出发，直奔澳门。6月21日，荷舰抵澳门海面。当时澳门守备力量仅50名火枪兵，100多名能执武器的土生葡人和三座配备不全的炮台。6月24日破晓，荷兰军舰猛轰嘉思栏炮台，炮台守军全力回击，当即击毁一艘。赖啫臣即率800名精锐部队在㓥狗环一带登陆，葡军凭借新挖战壕向荷军反击，赖啫臣腹部中弹返回，命卢芬（Hans Ruffijn）代他指挥。荷军在卢芬上校的指挥下很快占领龙环村、龙田村一线，被大龙泉、二龙泉汇合的坑水阻挡。葡方的伯多禄炮台发炮轰击，命中荷军火药车，使荷军死伤惨重。这时， 澳葡中日贸易船队司令萨门托（Lobo Sarmento de Carvalho）也亲临前线，并发出反攻命令，葡军、市民、修道士及黑奴们一起出击，特别是黑奴作战勇敢，奋不顾身，当场击毙卢芬，荷军全面崩溃。是役，荷军死136人，伤126人，其中11名校级军官，死伤的日本人和印尼人也达数百人，还有一名上校及一批士兵被俘。葡方伤亡极轻。澳门葡军获得了完全的胜利。为了纪念这一空前大捷，澳葡当局将6月24日定为澳门城市日。

市舶提举司，简称市舶司，是明朝管理海外贸易的机构。明朝政府担心让外国商船直接停泊在广州，会对省会安全构成威胁。于是，在正德年间将市舶司的“泊口”（即外国船只的停泊港口）由广州移到电白县。由于电白县不是传统的对外贸易港口，不利于中外贸易的正常往来，东南亚各国商人，于是集结于香山、东莞、新宁县各澳，而聚于浪白澳者尤多。但浪白澳风高浪大，水土甚恶，难以久驻，而澳门则比较合适。广东当局遂于1535年（嘉靖十四年）将市舶司泊口迁移至香山境内的濠镜澳，澳门从此开埠。葡萄牙商人贿赂指挥黄庆（又作黄琼），得以在澳门沿岸停泊船只，进行贸易。

1574年（明万历二年），明朝政府在澳门半岛与内地相连的沙堤——莲花茎的中段（今关闸马路中段），设置关闸一事，史称“茎半设闸”。此座中式城楼形式的关闸，位于澳门与内地之间的险要处，扼内地通往澳门的陆上咽喉。开始时每5日开启一次，设官兵把守，成为限制民夷出入之要隘。后逐渐成了一个重要关卡，至清代则由几日开启一次变成日日开启的“官关”。1673年（清康熙十二年）改为“关闸汛营”，由前山派兵驻守。至道光年间（1821～1850）林则徐任钦差大臣时，关闸更由重兵镇守。后来，关闸变成了边界，不仅限制洋人出入境，更禁止居澳葡萄牙人擅自越过关闸到前山打鸟。1849年的关闸事件中，关闸城楼首次被葡兵占领，延至1870年（清同治九年），澳葡当局竟将关闸城楼拆毁，夷为平地。莲花茎古关闸存世近300年，只余关闸城楼刻着“关闸门”3个字的匾额，迄今仍镶嵌在民政总署大楼入口大堂的墙上作为古关闸的唯一证物，也成为殖民扩张的历史见证。

朱印船即指1592年（明万历二十年）至1639年（明崇祯十二年）间持有幕府将军朱红印执照、可以从事海外贸易的日本商船。1608年11月30日，一艘日本“朱印船”的船员在澳门的码头上与葡萄牙人发生纠纷，接着，他们上岸寻衅，打伤了前来劝解的澳葡官员。澳葡中日贸易船队司令佩索阿（AndréPessoa）和愤怒的士兵、市民一起进行反击，杀死、俘获近百名日本船员。1609年秋，消息传到日本，日本政府决定惩罚正在长崎进行贸易的佩索阿。他们调集军队于1610年1月3日对佩索阿的船队发动围攻。战斗持续四日，直到1月6日晚， 最后，佩索阿点燃船上的火药库将自己连同价值上百万的金银和近3000担生丝全部炸沉海底，事件遂告平息。

1580年（明万历八年），居澳葡萄牙人擅自选举首席法官，并在当地实施葡萄牙法律。1582年新任两广总督陈端奉朝廷之命，前来查办这一事件。陈瑞先传令澳葡地方长官，即中日贸易船队司令米兰达（Aires Gonsalves de Miranda）和萨（D. Leonardo de Sá ）主教，前往两广总督驻地肇庆。澳葡派出与中国官员关系密切的司法官本涅拉（Mattia Penella）和传教士罗明坚（Michele Ruggieri）作为代表去与总督周旋。在参见陈瑞时表示，居澳葡人无论是过去还是现在总是中国皇帝的顺民，并承认两广总督殿下是他们的保护者，恳请总督对他们加以扶助及慈爱。接着又把随身带去的一批天鹅绒、水晶镜等总值超过1000金币的厚礼送给陈瑞。于是陈瑞便吿诉他们可以在澳门继续居留，但必须服从中国官员的管辖。

1614年（明万历四十二年），两广总督张鸣岗根据海道副使俞安性的建议，为便于对居澳葡人进行管理，将澳门葡萄牙人聚居地方编街道号码，定立门籍，逐项登记。做法是在葡人居住的大街上树高栅，挂榜书“ 畏威怀德”4字。又以《尚书•旅獒》篇中“明王慎德，四夷咸宾，无有远迩，毕献方物，服食器用”20字，分别作为门号，分为东10号、西10号，防止奸人进入；同时还禁止葡人在居留地内私藏武器、弹药，并由在澳门的中国官员对当地房屋进行认真搜查。

1611年（明万历三十九年），由9艘战船组成的葡萄牙护航舰队抵达澳门，中国官府要这支船队照章交纳船税。指挥这支舰队的梅内泽斯（Dom Diogo de Vasconcelos de Menezes）却以这些船只为王家兵船为由，拒绝纳税，并威胁中国官吏，必要时将以武力对抗。广东官府下令封澳，断绝对澳门的粮食供应，引起了当地葡萄牙人对梅内泽斯的不满，他们抓住几个船长，强迫船长向中国官府交税。梅内泽斯等继续抗拒，市民集结到议事亭，要议事局出面解决。最后，由议事局为舰队代交了4870两银子的船税才使风波平息。

鸦片战争后，葡萄牙政府和澳葡当局加紧对澳门地区的殖民扩张。亚马留于1846年（清道光二十六年）4月21日抵澳门任总督，更加肆意践踏中国政府在澳门的主权，拒交商税和地租，关闭中国在澳门的官署和驱赶中国在澳门的官员，强行拆屋挖坟，引起了中国人民的无比愤慨。香山望厦龙田村民沈志亮等人因先人骨殖被毁，于1849年8月22日与郭金堂、李宝、张根、郭洪、周玉和陈发等人经过周密的计划，趁亚马留于傍晚到望厦龙田村骑马打鸟取乐之机，埋伏在距离关闸300米处，对其实施突袭，致其当场毙命。亚马留的随行副官也被砍伤，仓惶逃回澳门。沈志亮等人的英雄行动震撼了葡萄牙当局，他们立即对望厦等地居民采取报复，同时照会广东政府严惩凶手。英、美、西等国领事馆发表声明支持澳葡当局。在帝国主义列强的压力下，清政府屈膝妥协，将沈志亮杀害于前山，郭金堂发配充军，并把亚马留的残肢交还葡方。香山和澳门人民厚葬沈志亮于前山寨城西门山坡（今前山镇西门大街，山坡已毁），立碑“义士沈志亮之墓”，以志钦敬追怀。

1744年（清乾隆九年），第一任澳门同知印光任走马上任后，针对过去香山县官府对澳门管辖不严的状况，制定7条治澳的措施，以加强对澳葡的管理和对洋船进出港口的控制。其主要内容可归纳为4个方面：①加强稽查途经澳门、出入珠江的外国商船；②加强对在澳门的中国商贩、工匠的管理；③加强对在澳葡萄牙人的管理；④协调附近驻军对澳门地区的巡防。此后，他还制订了有关禁止在澳的中外人贩卖人口的详细条例；对犯罪的葡人应如何审判、处刑的条例；重申了清政府禁止华人入敎的禁令，并采取了查捕来澳入敎、礼拜的华人，限令在澳的中国教民于一年内“首报回籍”等措施。

1747年（清乾隆十二年），梅内泽斯（António José Teles de Meneses）出任澳门第44任总督。梅内泽斯上任后，不仅频频与中国官方发生冲突，而且用极为残暴的手段统治澳门的葡萄牙人，留下了一个“老虎”的恶名。梅内泽斯的肆意妄为很快激起葡萄牙官员和市民的公愤。当地最富裕、最有影响力的市民罗沙（Manue1 Vicente Rosa）与市议员们一起策划驱逐梅内泽斯的行动。罗沙劝说中国官员给葡印总督写信，声讨梅内泽斯的罪行，并于1749年4月向葡印总督上达澳门居民有关驱逐梅内泽斯的请求。葡印总督决定罢免梅内泽斯，任命海军上校美露（João Manuel de Mello）为新澳督，命令果阿高等法庭的法官庇利那（António Pereira e Silva）迅速前往澳门，仔细查核人们对梅内泽斯的指控。庇利那于1749年8月抵达澳门后，先后会见揭发、控诉梅内泽斯罪行的葡萄牙居民达80余人，广东方面也派已被免职的海防同知张汝霖及香山县令暴煜参与了对梅内泽斯案的勘问。经过审判，罪行确立，这头凶恶的“老虎”被游街示众，并于17 50年1月27日被押回果阿。

19世纪中叶澳葡借机向清守军报复并袭击关闸的事件。1849年（清道光二十九年）的“关闸事件”，是关闸第二次遭受大规模进犯，且是遭受英、葡的水、陆夹攻。此次事件的引发，导火线是极力推行殖民扩张的澳督亚马留（João Maria Ferreira do Amaral）被望厦龙田村民沈志亮等人刺杀。1849年8月22日，亚马留被刺杀后，澳葡当局在英、美、法列强支持下，有恃无恐，借此挑起事端，于8月28日早晨，由炮兵军曹米士打基打率领100多名正规军和20名志愿军，携三门大炮，在快艇炮火支持下，对关闸发动进攻，战事扩展到拱北北岭，古关闸城楼被炮火轰毁。驻守关闸汛营的清军兵力薄弱，由于援兵未到，面对来势汹汹的葡兵，措手不及，不战而退，关闸为葡兵占据。在关闸事件中，葡兵1名重伤，清军4人死亡，葡兵且将战死的1名清兵的手臂和1名军官首级砍下，作为战利品，挂在竹竿上，带返澳门，游街示众。经此一役，清军退守前山寨。这是清王朝在澳门的主权地位受到严重挑战的一次重大事件。

1821年（清道光元年），在欧美大陆资产阶级革命运动的推动下，葡萄牙的资产阶级民主革命运动进入高潮。由公民选举产生的葡萄牙议会制定了君主立宪的宪法，下达了取消一切封建权利和义务的命令，在葡萄牙民主运动的影响下，澳门的葡萄牙人分成了敌对的两派：一是以土著葡萄牙人为主体，有着强烈变革要求的立宪派，其首领为巴波沙（Paulino da Silva Barbosa）少校；一是以葡萄牙贵族官员为主体，力图维护原有特权的保守派，其首领是地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）。立宪派先是开展请愿活动，抗议议事局无视市民的要求，提出恢复原来的议事局政体，免除澳门对果阿、帝汶的财政补贴，任用澳门土生葡萄牙人在当地文职机构及军队任职等一系列请求。澳葡当局被迫于1822年2月16日召集市民在市政厅举行忠于宪法的宣誓。但他们对民众所要求的改革并不准备实行。在这种形势下，立宪派与澳葡当局，特别与保守派首领矛盾越来越尖锐，并不时采取激烈行动，使亚利鸦架的人身安全受到很大的威胁。1822年8月中旬，澳门民主运动爆发。市民若瑟在8月17日议事局开会时，提交了一份由83位市民联名的抗议书。这份抗议书指控亚利鸦架怂恿中国官员干预澳门事务，以维持自己的地位。亚利鸦架自知受到市民的普遍敌视，表示愿意辞职。市议员向市民们宣布了他辞职的消息，并表示准备进行一次新的选举。8月19日，市民们举行选举大会。会上，立宪派与保守派发生尖锐的冲突。保守派头目卡瓦尔坎蒂（Cavalcanti）宣称，这一会议没有确定新政体的权力。与会的市民都被激怒，当即将他从窗口扔到街头。这时，巴波沙登台演说，指出人民希望建立的是与宪法完全符合的政体。会议最后决定，重新恢复1784年（清乾隆四十九年）前的政体，授予新选出的议事局不受总督及地方长官控制的立法权、行政权和司法权。总督只能掌管军事。亚利鸦架则被剥夺一切职务。9月12日，巴波沙又创办了澳门有史以来的第一张报纸－《蜜蜂华报》。该报宗旨鼓吹立宪派各项主张，成为新政权的喉舌。澳门资产阶级立宪派领导的民主运动进入高潮。被罢免的亚利鸦架并不甘心失败，煽动总督阿尔布克尔克（Afonso de Albuquerque）发动政变。但很快被立宪派击败。1823年，葡印总督派“萨拉曼特拉”号巡洋舰运载一批士兵驶往澳门，旨在恢复旧政权，镇压澳门民主运动。由于中国政府的干涉，他们未敢轻举妄动。9月23日凌晨，士兵在澳门偷偷登陆，没有遇到任何抵抗，就进抵市政厅前的广场，并逮捕了立宪派领袖巴波沙。随后，保守派组织了政府委员会，来摄理总督职权，并将亚利鸦架官复原职。接着，他们大肆镇压立宪派，查封《蜜蜂华报》。与此同时，葡萄牙王子米格尔（Dom Miguel）也在本国发动政变，解散议会，废除宪法，恢复其父若奥六世专制君主的权力。澳门保守派狂热地欢呼这一场政变，他们宣誓效忠于君主专制政体，举行了盛大的庆典和宴会。澳门民主运动遂因此而夭折。

1661年（清顺治十八年），清政府为消灭台湾郑成功率领的抗清武装，决定实行海禁， 封锁台湾， 并颁布迁海令，将粤、闽、浙等沿海地区居民迁入内地30里或50里。澳门亦在内迁之列。1662年，澳葡当局接到夷平各个炮台，以免被郑成功占据的命令。后因顺治皇帝身边的传教士汤若望、庞迪我等人请愿斡旋， 一再申称“ 澳门有功于国”，并表示葡萄牙人自己能够对付“海盗”，才使清政府收回成命，并将香山县迁海之界线就划在前山寨、北山、闸口一带，澳门岛始获免迁。由于实行海禁，澳门反而受益，得以对外开放，继续对外贸易，成为中国保持对外贸易联系的一个主要港口。

1724年（清雍正二年），清朝政府大规模驱逐西洋传敎士，澳葡政府担心清廷会进而收回澳门，就上书请求葡萄牙国王若奥五世遗使来华。1727年，葡国使臣麦德乐（Alexandre Metelo de Sousa e Menezes）经澳门抵达北京，朝觐雍正皇帝，行三跪九叩礼，呈献大量礼物，并恳请清政府保护在澳门和中国内地的葡人。雍正允准了这一请求，同意葡人继续居留澳门，并在麦德乐返澳时，给予了特别的优待。这次出使费用浩大，在澳葡萄牙人共拿出了3万両银子，其中澳葡当局承担了2.5万両。

英国人司各脱因杀人被清朝地方政府处决一案。1772年（清乾隆三十七年）12月14日，在商船上当舵工的英国人司各脱（Francis Scott），与由他雇请来澳门工作的华人刘亚米斗殴，刘亚米被司各脱用刀砍伤致死。澳葡当局逮捕、审讯司各脱后，由于他拒不认罪，即认为他无罪，并拒绝把司各脱依法送往香山县丞衙署受审。广东当局遂关闭关闸，停止对澳门的粮食供应，澳葡当局被迫交出罪犯。中国官员对司各脱进行审讯，司各脱起初继续抵赖，后因有人出庭作证，才供认不讳。经广东大吏覆核，司各脱罪行确凿。1773年2月23日，广州知府到澳门与澳葡当局一起处死了司各脱，结束了这一场冲突。居澳的各国人士包括葡人，都进一步认清了当时葡萄牙在澳门的地位，澳门的真正长官，是驻扎澳门的香山县丞。

19世纪初，海盗红旗帮在张保仔的纠合下，队伍不断扩大，已拥有600多艘帆船，8万余人。广东官兵屡次出战，常被打得大败。两广总督百龄与澳葡当局都有合作消灭海盗的意愿。1809年（清嘉庆十四年）11月23 日，百龄派3名官员前往澳门，与澳葡地方长官亚利鸦架（Miguel Arriaga）会商。双方订立临时协议，决定由澳葡当局派出6艘100吨以上的武装船，在澳门至虎门一带配合中国水师围剿海盗，为期6个月；中国政府提供8万两银子作为装备澳葡舰队的经费。协议订立后，澳葡当局很快即组建一支由6艘武装船组成的澳门舰队。舰队司令阿尔科弗雷多上校乘坐的旗舰排水量达400吨，载有26门火炮，160名船员。其余5艘武装船共有150多门火炮，近600名船员。英国东印度公司澳门公司还免费为该舰队提供了大量武器和弹药。这支澳葡舰队遂成为一支战斗力相当强的海上力量。